Сюжет игры Assassin’s Creed III разворачивается в вымышленной истории реальных событий и следует за тысячелетней борьбой между ассасинами, которые борются за сохранение мира и свободы воли, и тамплиерами, которые стремятся к миру через контроль. Действие «Обрамляющей истории» разворачивается в 21 веке и повествует о главном герое сериала Десмонде Майлзе, который, используя машину, известную как Анимус, оживляет воспоминания своих предков, чтобы найти способ предотвратить апокалипсис 2012 года. Основное повествование разворачивается в колониальной Америке XVIII века с 1754 по 1783 год и следует за двумя персонажами, истории которых взаимосвязаны: - Хайтамом Кенуэем, британским тамплиером, который пытается укрепить присутствие своего Ордена в колониях во время войны с Францией и Индией; - Ратоннхакетоном/Коннором, сыном Хайтама, наполовину ирокезом, который становится наёмным убийцей, чтобы защитить земли своего народа и отомстить за смерть своей матери, и борется с попытками тамплиеров повлиять на исход Американской революции.