Сюжет мультсериала «Голубоглазый самурай» разворачивается в XVII веке, в Японии периода Эдо . Сёгунат Токугава закрыл границы страны .
В центре сюжета — воительница Мизу, «дитя позора»: когда-то её мать изнасиловал один из четырёх европейцев, пребывавших в то время в стране . Девочка появилась на свет с голубыми глазами и стала изгоем . Но она не сломалась, а стала ловкой и сильной воительницей .
Цель Мизу — отомстить четверым белым мужчинам, которые незаконно остались в стране . В патриархальном обществе женщина не может быть воином, поэтому Мизу приходится действовать тайно и скрывать свой пол и цвет глаз .