Сюжет игры Deadpool следует за Дэдпулом, который объединяет усилия с Кейблом и Людьми Икс, чтобы сорвать последний план мистера Синистера, попутно ввязываясь в многочисленные комедийные приключения. По сюжету Дэдпул принимает заказ на ликвидацию коррумпированного медиа-магната Ченса Уайта. Осознав, что он больше не может получить награду за контракт, Дэдпул впадает в ярость, убивает Вертиго, нокаутирует Блокбастера и вступает в схватку со Злыднем. Придя в сознание, Дэдпул видит Людей Икс: Росомаху, Роуг, Псайлок и Домино. Дэдпул переделывает Стража в летательный аппарат и отправляется в цитадель Магнето, однако случайно врезается в самолёт Роуг. В битве с солдатами Злыдня Дэдпул умирает и встречается со своей возлюбленной Смертью. Встретившись с Росомахой на поверхности, Дэдпул отправляется в Цитадель, побеждает клонов Мародёров, а затем отряд клонов Злыдня.
