Сюжет Resident Evil 9: Requiem рассказывает историю Грейс Эшкрофт, технического аналитика ФБР, которому поручено расследовать многочисленные странные и загадочные смерти, связанные с неизвестным заболеванием. Она вынуждена столкнуться лицом к лицу со своим тёмным прошлым, поскольку её отправили в то самое место, где её мать предположительно была убита восемь лет назад. Действие игры разворачивается в полуразрушенном Раккун-Сити, где многие годы назад произошла утечка зомби-вируса и начался апокалипсис, который закончился сбросом ядерной бомбы в попытке остановить распространение заразы. В ходе событий Грейс Эшкрофт попытается добраться до скрытой правды о биологической катастрофе.