На Mercedes-Benz W222 устанавливали широкую гамму бензиновых двигателей :
- V6 объёмом 3,0 и 3,5 литра (306–367 л.с.) ;
- V8 объёмом 4,0 и 4,7 литра (455–469 л.с.) ;
- V12 объёмом 6,0 литра (530–630 л.с.) .
Дизельные двигатели на W222 — это моторы OM651, OM642 и OM656 объёмом от 2,1 до 3,0 литров . Их мощность варьировалась от 204 до 340 л.с. .
Также с 2014 года Mercedes-Benz начал выпуск гибридных версий S500e и S560e . Эти модели оснащались электромоторами мощностью 116–122 л.с. и могли проехать до 50 км на электрической тяге .